Обоснование целесообразности применения мультисимбиотика пятого поколения при проведении медицинской реабилитации больных с постковидным синдромом

Авторы: Смирнова И.Н., Юрьева Н.М., Зарипова Т.Н., Антипова И.И., Тицкая Е.В., Зайцев А.А., Cорокин О.В., Молокеев А.В.

Введение

Согласно накопленным на сегодняшний день научным фактам, клинические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта при коронавирусной инфекции COVID-19 фиксируются у 8,8–60% пациентов. В числе вероятных механизмов повреждения кишечника при этом заболевании рассматриваются прямое цитотоксическое действие вируса, развитие иммуноопосредованных воспалительных реакций, микроваскулярный тромбоз, активация инфекции Clostridioides difficile, ятрогенное влияние лекарственных препаратов [1, 2]. При этом не меньшую роль в вариативности клинических проявлений коронавирусной инфекции COVID-19 и тяжести течения патологического процесса играют изменения таксономического разнообразия кишечного микробиома и нарушения микробного метаболизма.

В литературе имеется большое число публикаций о результатах исследования кишечной микробиоты у больных COVID-19 [3–8], свидетельствующих о наличии дисбиоза толстой кишки у этой категории пациентов. Дисбиотические изменения толстого кишечника, как правило, реализуются совокупностью увеличения численности патобионтов (патогенов, «вредных», провоспалительных видов и групп микроорганизмов), потерей / уменьшением численности комменсальных микроорганизмов («полезных», «защитных», противовоспалительных видов и групп, ключевых таксонов), снижением микробного разнообразия и микробного метаболизма [9].

Обычно патологические изменения кишечной микробиоты определяются уже в первые дни заболевания, достигают своего максимума через 2–3 недели и длительно сохраняются во времени. Существует мнение, что именно кишечный дисбиоз является одной из важнейших причин формирования постковидного синдрома. Аргументами в пользу правомочности изложенного выше суждения являются выявленные взаимные корреляции между патологическими изменениями микробиома кишечника и биохимическими показателями крови, в числе которых такие актуальные маркёры воспаления и нарушений гемостаза, как интерлейкины (ИЛ) 6, −10, −17, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), фибриноген, фактор Виллебранда и др. [10–12].

Учитывая доказанную значимость полезных бактерий (симбиотов) в реализации позитивного сценария реакций местного и системного иммунного ответа на действие патогенного раздражителя, их способность модифицировать болезнь и в перспективе модулировать терапевтические стратегии, рядом исследователей предложено в качестве инструмента по управлению инфекционными заболеваниями использовать пробиотические препараты [13]. При этом, несмотря на наличие отдельных публикаций об эффективности применения таковых при проведении комплексной терапии больных коронавирусной инфекцией COVID-19 [14–17], вопрос целесообразности их использования на этапе реабилитации лиц с постковидным синдромом, в том числе в комплексе с лечебными физическими факторами, требует продолжения научных исследований.

Цель

Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения мультисимбиотика пятого поколения ВедаБиотик при проведении комплексной медицинской реабилитации больных с постковидным синдромом.

Методы

Дизайн исследования

В период с мая 2022 по декабрь 2024 г. выполнено открытое проспективное сравнительное рандомизированное контролируемое исследование (КИ), в котором участвовали 128 пациентов, перенёсших коронавирусную инфекцию COVID-19 (код по МКБ-10 — U09.9 Состояние после COVID-19).

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование стали:

• диагноз «коронавирусная инфекция COVID-19», подтверждённый положительным результатом лабораторного исследования биологического материала на наличие РНК SARS-CoV-2 в анамнезе;
• анамнестическое отсутствие хронических инфекционных заболеваний (вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция, рецидивирующая герпетическая инфекция любой локализации, вирус Эпштейна-Барр, папилломавирусная инфекция), способных провоцировать появление аналогичных жалоб пациента и развитие схожих нарушений функционирования физиологических систем организма;
• отсутствие противопоказаний для проведения медицинской реабилитации с применением лечебных физических факторов;
• информированное согласие пациента на участие в клиническом исследовании.

Критерии исключения:

• общие противопоказания для проведения медицинской реабилитации с применением лечебных физических факторов;
• индивидуальная непереносимость конкретных лечебных физических факторов;
• неконтролируемая артериальная гипертония;
• неконтролируемые тахиаритмии;
• варикозная болезнь венозных сосудов нижних конечностей при отсутствии документального (ультразвукового) подтверждения отсутствия тромбов в сосудах;
• состояние, приравненное к IV функциональному классу хронической сердечной недостаточности по классификации New York Heart Association (NYHA);
• мочекаменная и желчнокаменная болезнь;
• отсутствие согласия пациента на участие в клиническом исследовании.

Методология исследования

Для достижения поставленной цели до и после проведения реабилитационных мероприятий выполнялся комплекс исследовательских процедур, включавший:

• оценку выраженности клинических симптомов заболевания по 4-балльной шкале в соответствии с разработанной унифицированной многокритериальной системой оценки санаторно-курортного лечения [18];
• клиническое исследование крови с последующим определением наличия и степени выраженности эндогенной интоксикации по результатам расчёта интегральных лейкоцитарных индексов — индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), ядерного индекса (ЯИ), индекса аллергизации (ИА), лимфоцитарно-гранулоцитарного индекса (ИЛГ) [19];
• биохимические и иммунологические методы исследования для определения содержания в крови ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, С-реактивного белка высокочувствительного (СРБвч), фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового индекса (ПТИ), Д-димера, активности супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов в крови, общей антиоксидантной активности (TAS) и концентрации в крови перекисей (PerOx).

Этическая экспертиза

Проведение КИ было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России (протокол № 2 от 16.04.2022) и выполнялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и «Правилами надлежащей клинической практики» (приказ МЗ РФ № 200н от 01.04.2016).

Статистический анализ

Полученные результаты обрабатывались с помощью статистического пакета PASW Statistics 18, версия 18.0.0. Проверку гипотезы на нормальность распределения осуществляли с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Гомогенность дисперсий подтверждали тестом Левена. Для определения различий между связанными выборками использовали T-критерий Вилкоксона, между несвязанными выборками — U-критерий Манна-Уитни, для проверки значимости различий в распределениях признака — критерий Chi-squared test. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Центральные тенденции и меры рассеивания признаков были описаны путём использования медианы (Ме) и интерквартильного размаха в формате Ме [LQ; UQ], где LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль. Для определения взаимосвязи между переменными вычислялся коэффициент корреляции Спирмена (ρ).

Результаты

Объекты (участники) исследования

В клиническом исследовании участвовали 128 пациентов с постковидным синдромом, поступившие на стационарный этап медицинской реабилитации в клинику Томского НИИ курортологии и физиотерапии ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России спустя 30–45 дней после выписки из респираторного госпиталя, из них 28,13% мужчин и 71,87% женщин. Средний возраст участников КИ составил 56,92±9,29 года. Во всех случаях (100%) диагноз «коронавирусная инфекция COVID-19» подтверждён положительным результатом лабораторного исследования биологического материала на наличие РНК SARS-CoV-2. Вирусная двусторонняя пневмония как вариант клинической реализации патологического процесса была выявлена также у 100% участников КИ. При этом, согласно результатам компьютерной томографии (КТ) лёгких, у 39,1% пациентов объём уплотнённой лёгочной ткани с наибольшим поражением составил <25% от объёма лёгких (КТ-1), у 56,3% — 25–50% (КТ-2), у 4,6% — 50–75% (КТ-3). Сопутствующая патология наиболее часто была представлена хронической болезнью почек градаций С2 и С3 согласно классификации Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) (92,2%), артериальной гипертонией (в 79,7% случаев), дислипидемией (в 70,3% случаев), ожирением (в 45,3% случаев).

Основные результаты исследования

В результате проведения стационарного этапа медицинской реабилитации обнаружено существенное снижение частоты встречаемости и степени выраженности таких клинических симптомов патологического процесса, как слабость, одышка, боль в области сердца, сердцебиение, головная боль у пациентов обеих групп. При этом не вызывает сомнений более значимое симптом-редуцирующее влияние медицинской технологии комплексного применения лечебных физических факторов и пробиотического препарата ВедаБиотик (группа II) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика частоты выявления жалоб у лиц, перенёсших COVID-19, %

Примечание. р — уровень значимости различий внутри групп.

Влияние медицинской реабилитации на динамику средних значений исходно изменённых показателей лейкоцитов, фибриногена, СРБвч и СОЭ пациентов обеих групп было однонаправленным и характеризовалось статистически значимым снижением их величин. При этом обращает на себя внимание нормализация уровня СОЭ в группе лиц, реабилитационные мероприятия которых включали внутренний приём пробиотического препарата (II группа), что в сочетании с достижением референсных значений лейкоцитами и фибриногеном у пациентов этой группы свидетельствует о бóльших противовоспалительных потенциях комплексного применения лечебных физических факторов и мультисимбиотика пятого поколения ВедаБиотик (табл. 2).

Таблица 2. Динамика средних значений исходно изменённых клинических и биохимических показателей крови у лиц, перенёсших COVID-19, Ме [LQ; UQ]

Примечание. р p — уровень значимости различий внутри групп, р_I-II — уровень значимости различий между группами, Ме — медиана, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль.

Значимое противовоспалительное влияние комплексной медицинской реабилитации с применением лечебных физических факторов доказывают и позитивные изменения значений интегральных лейкоцитарных индексов (табл. 3). При этом статистически значимая динамика величин ИСНЛ, ИА и ИЛГ, зафиксированная в основной группе (II), в отсутствие таковой у лиц группы сравнения (I) позволяет сделать вывод о целесообразности включения внутреннего приёма мультисимбиотика пятого поколения ВедаБиотик в реабилитационные мероприятия с целью достижения более значимого влияния на активность течения процессов тканевой деградации и степень выраженности эндогенной интоксикации.

Таблица 3. Динамика средних значений исходно изменённых лейкоцитарных индексов у лиц, перенёсших COVID-19, Ме [LQ; UQ]

Примечание. р — уровень значимости различий внутри групп, Ме — медиана, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль.

Существенный противовоспалительный потенциал медицинской реабилитации лечебными физическими факторами, в том числе с включением в реабилитационный комплекс внутреннего приёма ВедаБиотика, подтверждает факт снижения уровня ИЛ-1 (р=0,02) в группе сравнения (I) и ФНО-α (р=0,001) в основной группе (II). При этом значимая стимуляция продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-4 (р=0,001), выявленная только у лиц основной группы (II), рассматривается нами как важный элемент достижения качественного подавления воспалительной реакции, реализуемый путём ингибирования активности процессов синтеза провоспалительных цитокинов, а следовательно, высокоактивных метаболитов кислорода и азота, известных своими цитотоксическими эффектами. Немаловажное значение в связи с этим отводится способности ИЛ-4 стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие антитела и тем самым определяющие завершённость и эффективность иммунного ответа.

Выполненный корреляционный анализ обнаружил наличие отрицательных связей между ИЛ-4 и ИЛ-6 (ρ=-0,224, p=0,035), ИЛ-4 и МСР-1 (ρ=-0,321, p=0,004) и положительной связи между ИЛ-4 и ТAS (ρ=0,415, p=0,001), что является аргументом в пользу целесообразности применения пробиотических препаратов с целью достижения оптимального противовоспалительного и антитоксического эффекта при проведении комплексной медицинской реабилитации лиц с постковидным синдромом.

Сравнительный анализ динамики значений показателей оксидативного статуса организма лиц, перенёсших COVID-19, выявил значимое снижение активности СОД крови, при этом патологически высокие исходные значения активности фермента достигли нормативных значений в обеих группах. Аналогичная направленность изменений зафиксирована и в отношении динамики активности СОД эритроцитов и содержания перекисей в сыворотке крови (PerOx). При этом существенное повышение TAS, определяющей в том числе результативное купирование клинических проявлений заболевания, зарегистрировано только в группе пациентов, принимающих пробиотический препарат ВедаБиотик (группа II) (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей прооксидантной-антиоксидантной системы индексов у лиц, перенёсших COVID-19, Ме [LQ; UQ]

Примечание. р — уровень значимости различий внутри групп, Ме — медиана, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль, СОД — супероксиддисмутаза, TAS — общая антиоксидантная активность, PerOx — пероксиды.

Исследование системы гемостаза, осуществлённое путём определения значений АПТВ, ПТИ и Д-димера, в подавляющем большинстве случаев выявило их соответствие референсным значениям. Однако у 23,4% участников КИ концентрация Д-димера в крови превышала нормативную и составила 345,00 [281, 00; 454, 00] нг/мл (физиологическая норма — менее 250 нг/мл), что является показателем повышенного риска развития тромбоза.

В результате проведения медицинской реабилитации выявлено существенное снижение концентрации в крови Д-димера у пациентов с его исходно повышенными значениями. Однако только у лиц основной (II) группы зарегистрирован факт нормализации показателя (в I группе — с 352,50 [274, 50; 437, 50] до 248,00 [200, 04; 420, 75] нг/мл, р=0,173, во II группе — с 302,00 [279, 00; 440, 00] до 136,00 [0, 00; 177, 00] нг/мл, р=0,012), что позволяет сделать вывод о превентивном влиянии комплексной медицинской реабилитации с применением лечебных физических факторов и внутреннего приёма пробиотического продукта на процесс формирования гиперкоагуляционного синдрома, способного при негативном сценарии развития событий в перспективе привести к возникновению диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови.

Нежелательные явления

Нежелательные явления при проведении настоящего клинического исследования не зарегистрированы.

Обсуждение

Факты, полученные вследствие выполнения КИ, наглядно демонстрируют целесообразность включения в комплекс реабилитационных мероприятий на стационарном (втором) этапе медицинской реабилитации больных с постковидным синдромом пробиотических препаратов. Разработанная и научно обоснованная технология медицинской реабилитации при хорошей переносимости воздействий лечебными физическими факторами и внутреннего приёма мультисимбиотика пятого поколения ВедаБиотик позволяет добиться более значимых (по отношению к результатам пациентов, медицинская реабилитация которых проводилась без применения пробиотического препарата) снижения частоты встречаемости и степени выраженности клинических проявлений заболевания, противовоспалительного, антиоксидантного и гипокоагуляционного эффекта.

Результаты настоящего исследования согласуются с ранее высказанными мнениями об уместности оздоровления микробиома кишечника посредством применения пробиотических штаммов бифидо- и лактобактерий и веществ-пребиотиков с целью подавления волны отдалённых последствий COVID-19 на популяционном уровне [16].

Заключение

Разработанная и научно обоснованная медицинская технология реабилитации лиц с постковидным синдромом показала высокую безопасность и эффективность и может быть применена в перспективе не только для проведения медицинской реабилитации лиц с вышеуказанным патологическим состоянием, но и при прочих острых инфекционных заболеваниях, способных индуцировать постинфекционные нарушения функционирования различных физиологических систем организма.

Дополнительная информация

Вклад авторов. И.Н. Смирнова — концепция и дизайн исследования; Н.М. Юрьева — набор клинического материала, статистическая обработка результатов исследований; Т.Н. Зарипова — написание статьи; И.И. Антипова — набор клинического материала, статистическая обработка результатов исследований, Е.В. Тицкая— оформление и редактирование статьи; А.А. Зайцев — редактирование статьи; О.В. Сорокин — исследование микробиоты кишечника, статистический анализ результатов; А.В. Молокеев — исследование микробиоты кишечника, статистический анализ результатов. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России (протокол № 2 от 16.04.2022).

Согласие на публикацию. Все участники до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утверждённую в составе протокола исследования этическим комитетом.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Об авторах

Ирина Николаевна Смирнова
Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии
д-р мед. наук
Россия, Москва

Наталия Михайловна Юрьева
Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии
Россия, Москва

Татьяна Николаевна Зарипова
Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии
д-р мед. наук
Россия, Москва

Инна Ивановна Антипова
Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии
канд. мед. наук
Россия, Москва

Елена Васильевна Тицкая
Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии
д-р мед. наук
Россия, Москва

Алексей Александрович Зайцев
Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии
канд. мед. наук
Россия, Москва

Олег Викторович Cорокин
ВедаГенетика
канд. мед. наук
Россия, Новосибирск

Алексей Владимирович Молокеев
Вектор-БиАльгам
д-р биол. наук
Россия, Новосибирск

Список литературы

1. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, et al. ACE2 Links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature. 2012;487(7408):477–81. doi: 10.1038nature11228
2. Zhang H, Li H-B, Lyu J-R, et al. Specific ACE2 expression in small intestinal enterocytes may cause gastrointestinal symptoms and injury after 2019-nCoV infection. Int J Infect Dis. 2020;96(7408):19–24. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.027
3. Topchij TB, Ardatskaya MD, Butorova LI, et al. Features of the intestine conditions at patients with a new coronavirus infection. Terapevticheskii arkhiv. 2022;92(7):926–932. doi: 10.26442/00403660.2022.07.201768 EDN: PQCYQW
4. Pakhomova IG. Appointment of a patient with post-COVID-19 dyspepsia. Possible solutions to the problem. Trudny`j pacient. 2021;19(2):46–50. doi: 10.224412/2074-1005-2021-2-46-50 EDN: WRKBER
5. Bisenova NM, Ergalieva AS. Analysis of the intestinal biocenosis in adult patients. Clinical Medicine of Kazakhstan. 2015;37(3):47–51. (In Russ.)
6. Sarsenbaeva AS, Labeznik LB. Features of intestinal damage in COVID-19. Experimental and clinical gastroenterology journal. 2020;184(12):16–22. doi: 10.31146/1682-8658-2020-184-12-16-22 EDN: HLTTLG
7. Bulatova EM, Bogdanova NM, Lobanova EA, et al. Intestinal Microbiota: Current Concepts. Pediatrics. 2009;87(3):104–109. (In Russ.)
8. Negi S, Das DK, Pahari S, et al. Potential role of gut microbiota in induction and regulation of innate immune memory. Front Immunol. 2019;10:24–41. doi: 10.3389/fimmu,2019.02441
9. Kozlov KV, Ratnikova AK, Grinevich VB, et al. Microbiota and intestinal permeability as drivers of gastrointestinal manifestations of the new coronavirus infection (COVID-19). Journal of Infectology. 2021;13(4):57–65. (In Russ.) doi: 10.22625/2072-67-2021-13-4-57-65
10. Zhou Z, Zhao N, Shu Y, et al. Effect of gastrointestinal symptoms in patients with COVID-19. Gastroenterology. 2020;158(8):22942297. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.020
11. Gumenyuk LN, Golod MV, Silaeva NV, et al. Gut microbiota alterations and their relationship to the disease severity and SOME cytokine profile indicators in patients with COVID-19. Bulletin of Russian State Medical University. 2022;(1):23–30. doi: 10.24075/brsmu.2022.006 EDN: RHJZWZ
12. Usenko DV, Gorelov AV. Use of probiotics and probiotic products: possibilities and prospects. Current pediatrics (Moscow). 2004;3(2):50–54. EDN: PCEPUN
13. Trompette A, Gollwizer ES, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med. 2014;20(2):159–166. doi: 10.1038/nm.3444
14. Ursova NI. Therapeutic potential of modern probiotics. Pediatric pharmacology. 2013;10(2):46–56. EDN: PZSUIN
15. Kurian SJ, Unnikrishnan KM, Miraj SS. Probiotics in prevention and treatment of COVID-19: current perspective and future prospects. Arch Med Res. 2021;52(6):582–594. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.03.002
16. Gromova OA, Torshin IYu, Chuchalin AG, et al. Microbiome, probiotics, and COVID-19: promising approaches to support innate and acquired immunity systems. Experimental and clinical gastroenterology journal. 2021;188(4):68–75. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-188-4-68-75 EDN: VINHHE
17. Shevyakov MA. Probiotics: relevant during the coronavirus (COVID-19) infection pandemic? Medical council. 2021;(21-1):165–172. doi: 10.21518/2079-701X-2021-1-165-172 EDN: ZVTNVP
18. Smirnova IN, Кhon VB, Zajcev AA, et al. Computer-based evaluation criteria of health resort treatment efficiency. Medical doctor and IT. 2012;(1):64–69. EDN: OXEXHD
19. Ostrovsky VK, Makarov SV, Yangolenko DV, et al. Тне some blood parаmeters and leukocyтic index of intoxication in тне еvаluатion of тне severiтy and in тне deтermination of their prognosis of inflammatory, purulent and pyodestrucтive diseases of the abdomen and of the lungs. Ulyanovsk medico-biological journal. 2011;(1):73–78. EDN: OPOPQZ