Влияние синбиотиков на лучевые реакции и кишечную микробиоту на фоне проведения дистанционной лучевой терапии у больных раком предстательной железы

Е.В. Ефанова^1,2 , Ж.А. Старцева³, С.А. Фурсов^1,2, А.Л. Чернышова^1,4, О.А. Ткачук^1,2, О.В. Сорокин⁵, С.Н. Зинатулин⁵, А.А. Черняков³

¹ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия, 630091, г. Новосибирск, Красный пр-т, 52
²ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер»
Россия, 630108, г. Новосибирск, ул. Плахотного, 2
³Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5
⁴ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России
Россия, г. Новосибирск, 630055, ул. Речкуновская, 15
⁵ООО «Веда Генетика»
Россия, г. Новосибирск, 630108, пер. 1-й Пархоменко, 14

Аннотация

Введение. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является одним из основных методов лечения рака предстательной железы, однако несмотря на внедрение в клиническую практику современного радиотерапевтического оборудования, улучшение способов планирования лечения, актуальной остается проблема лучевых реакций, возникающих при проведении данного метода лечения. В связи с этим поиск и разработка новых препаратов сопроводительного лечения при лучевой терапии являются актуальной проблемой. Цель исследования — оценить влияние синбиотика «ВедаБиотик» и препаратов «Фитолизат Гастро», «Фитолизат Урологический», введенных в диету для пациентов со злокачественным новообразованием предстательной железы, на развитие лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и кишечника, а также изучить состояние кишечной микробиоты на фоне ДЛТ. Материал и методы. В исследование включены 15 пациентов с аденокарциномой предстательной железы T3—4N0M0 стадии, которым проводилась ДЛТ в отделении радиотерапии ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» в период с ноября по декабрь 2024 г. Больные получали 3D-конформную лучевую терапию с облучением предстательной железы, семенных пузырьков, лимфатических узлов малого таза, разовая очаговая доза 2,5/2,5/1,8 Гр, СОД 80/80/50 изоГр, число фракций — 28. В диету больных на все время проведения лучевой терапии включались указанные синбиотики, которые принимались в соответствии с инструкцией по применению. У всех пациентов проводилась максимальная андрогенная блокада, которая включала медикаментозную кастрацию препаратами — аналогами ЛГРГ. Результаты. Анкетирование больных показало снижение частоты никтурии до 2–3 раз за ночь. Кроме того, фиксировались уменьшение дискомфорта при мочеиспускании, отсутствие симптомов метеоризма, а по данным ПЦР-анализа отмечено восстановление баланса микрофлоры кишечника, которое проявилось в повышении содержания лактои бифидобактерий, а также бактерий Faecalibacterium prausnitzii. Заключение. Полученные результаты показывают, что на фоне включения в диету синбиотика «ВедаБиотик», препаратов «Фитолизат Гастро», «Фитолизат Урологический» у пациентов, получающих ДЛТ с облучением предстательной железы, семенных пузырьков и лимфатических узлов малого таза, наблюдается тенденция к уменьшению дизурических симптомов, метеоризма, а также восстановление баланса микрофлоры кишечника.

Ключевые слова: рак предстательной железы, лучевая терапия, лучевые реакции, пробиотики, синбиотики, «ВедаБиотик», «Фитолизат Гастро», «Фитолизат Урологический».

Введение

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) — один из основных методов лечения рака предстательной железы (РПЖ). Актуальной остается проблема лучевых осложнений, возникающих при проведении данного метода лечения. С лучевой терапией связано развитие дисбиоза кишечника, а именно избыточный рост и активизация Clostridium difficile и реже Klebsiella oxytoca, что является одной из причин устойчивой диареи на фоне проведения лучевой терапии и на долгое время после ее окончания [1, 2]. Микробиота в совокупности со многими другими факторами риска приводит к коллективной ответственности за процесс канцерогенеза. К настоящему времени опубликовано достаточно много результатов исследований, посвященных связи между кишечной микробиотой и развитием злокачественных новообразований дыхательного, мочеполового, желудочно-кишечного трактов. Дизурические расстройства во время радиотерапии отрицательно влияют на качество жизни пациентов и могут привести к нежелательным перерывам в лечении. Для обеспечения непрерывности курса дистанционного облучения необходимо использовать весь имеющийся арсенал сопроводительной терапии [3, 4].

В настоящее время известны препараты, оказывающие влияние на восстановление микробиоты. Синбиотик «ВедаБиотик» включает в себя 11 штаммов-пробиотиков: 6 штаммов бифидобактерий: (Bifidobacterium bifidum (2 штамма), B. longum (2 штамма), B. breve, XB. adolescentis); 4 штамма лактобактерий (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. rhamnosus); Streptococcus termophilus, которые усиливают и дополняют действие друг друга; комплекс пребиотиков (аскорбиновая кислота, лактулоза; природный сорбент — микрокристаллическая целлюлоза). «ВедаБиотик» оказывает модулирующее влияние на продукцию цитокинов, вызывая снижение провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИФНγ и повышение противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [5, 6]. Пребиотические факторы способствуют эффективному восстановлению, росту и развитию полезной микрофлоры кишечника. «Фитолизат Гастро», содержащий в своем составе лизат бифидобактерий, лактобактерий, пропионовокислых бактерий, а также экстракты лекарственных растений (алоэ, фенхеля, корня куркумы, имбиря, листьев подорожника, цветков ромашки, плодов облепихи), оказывает иммуномодулирующее, антибактериальное, противовоспалительное действие. Комплексное действие препарата позволяет бороться с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, поддерживая при этом рост и развитие полезной микрофлоры кишечника [7, 8]. «Фитолизат Урологический» содержит метабиотики (лизаты бифидобактерий, лактобактерий и пропионовокислых бактерий), а также экстракты брусники, толокнянки, хвоща полевого, почечного чая, горца птичьего, череды, пастушьей сумки. Данный препарат обладает выраженным противовоспалительным, антибактериальным, противоотечным эффектом, что препятствует развитию заболеваний мочевыводящей системы.

Цель исследования — оценить влияние синбиотика «ВедаБиотик», препаратов «Фитолизат Гастро», «Фитолизат Урологический», введенных в диету для больных раком предстательной железы, на развитие лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и кишечника, а также изучить состояние кишечной микробиоты на фоне проведения ДЛТ.

Материал и методы

Выполнено описательное исследование, в которое включено 15 пациентов с аденокарциномой предстательной железы T3—4N0M0 стадии, получавших лучевую терапию в отделении радиотерапии ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», который является клинической базой кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С ноября по декабрь 2024 г. больные получали 3D-конформную лучевую терапию (3D-CRT) по технологии объёмно-модулированной терапии — VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapyс) с облучением предстательной железы, семенных пузырьков, лимфатических узлов малого таза разовой очаговой дозой 2,5/2,5/1,8 Гр до СОД 80/80/50 изоГр. В диету пациентам во время радиотерапии включались синбиотик «ВедаБиотик» (номер партии 10823), «Фитолизат Гастро» (номер партии 10623), «Фитолизат Урологический» (номер партии 10623), которые принимались в соответствии с инструкцией по применению. У всех больных с момента постановки диагноза проводилась максимальная андрогенная блокада, которая включала медикаментозную кастрацию препаратами — аналогами ЛГРГ (агониста лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона). В качестве аналога ЛГРГ использовался препарат бусерелин — 3,75 мг, внутримышечная инъекция один раз в 28 дней.

Критерии включения в исследование: аденокарцинома предстательной железы (T3—4N0M0); подтвержденная по данным гистологического исследования биопсийного материала необходимость в проведении ДЛТ с облучением предстательной железы, семенных пузырьков, лимфатических узлов малого таза; статус пациента по шкале ECOG не более 2 или индекс Карновского не менее 50 %; обязательная медикаментозная андрогенная блокада препаратами — аналогами ЛГРГ; отсутствие выраженной сопутствующей патологии.

За неделю до начала лучевой терапии и на следующий день после завершения курса ДЛТ с целью изучения эффективности терапии сопровождения давалась анамнестическая оценка дизурических и диспепсических расстройств (частота никтурии, жалобы на жжение, зуд при мочеиспускании, выраженность метеоризма) и на базе лаборатории ООО «ВедаГенетика» с помощью персонализированного теста «Микрофлора человека» исследовалась микрофлора кишечника методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с флуоресцентной детекцией. Целесообразность исследования состояния кишечной микробиоты обусловлена тем, что при ДЛТ предстательной железы, семенных пузырьков и лимфатических узлов малого таза в зону облучения попадают петли кишечника и в связи с этим возможны изменения микробиома.

Результаты и обсуждение

Анализ жалоб показал, что в начале лечения частота позывов к мочеиспусканию в ночное время составляла 5 раз за ночь, после окончания ДЛТ наблюдалось снижение частоты никтурии до 2 раз. Кроме того, больными отмечалось уменьшение дискомфорта (жжение, зуд) при мочеиспускании, отсутствие симптомов метеоризма.

При анализе состояния микробиоты кишечника обнаружено, что у пациентов, получавших исследуемые препараты, после курса ДЛТ отмечено восстановление баланса микрофлоры кишечника, которое проявилось в повышении содержания лактобифидобактерий, а также бактерий Faecalibacterium prausnitzi, которые препятствуют развитию системных воспалительных процессов в кишечнике (таблица).

Заключение

Полученные результаты показывают, что на фоне включения в диету синбиотика «ВедаБиотик», препартов «Фитолизат Гастро», «Фитолизат Урологический» у пациентов, получающих ДЛТ с облучением предстательной железы, семенных пузырьков и лимфатических узлов малого таза, наблюдается тенденция к уменьшению дизурических расстройств, метеоризма, а также восстановление баланса микрофлоры кишечника. Таким образом, новое поколение синбиотиков, вероятно, имеет системный саногенный эффект, и их фармакологические эффекты требуют дальнейшего изучения для оценки возможности включения в программы сопроводительного лечения.

Литература

1. Багирова Н.С., Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Григорьевская З.В. Микробиом и рак: есть ли связь? Обзор литературы. Злокачественные опухоли. 2018; 8(3S1): 56–69. [Bagirowa N.S., Petukhova I.N., Dmitrieva N.V., Grigorievskaya Z.V. Microbiome and cancer: is there a connection? Literature review. Malignant Neoplasms. 2018; 8(3S1): 56–69. (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s1-56-69. EDN: JQTIQK.
2. Рак предстательной железы: клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2020. [Prostate cancer: clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2020. (in Russian)]. [Internet]. [cited 10.01.2025]. URL: https://old.oncologyassociation.ru/clinical-guidelines-update.
3. Луфт В.М., Луфт А.В. Нутриционная поддержка онкологических больных: возможности и противоречия. Вестник интенсивной терапии 2008; 2: 43–50. [Luft V.M., Luft A.V. Nutritional support of oncological patients: Possibilities and challenges. Intensive Care Herald. 2008; 2: 43–50. (in Russian)]. EDN: RDFKLN.
4. Мансурова А.С., Войцицкий В.Е., Красильников С.Э., Сорокин О.В., Зинатулин С.Н., Панова А.С., Бакулин К.А., Молокеев А.В. Роль пробиотиков в коррекции нежелательных явлений на фоне химиотерапии у пациенток со злокачественными новообразованиями яичников. Journal of Siberian Medical Sciences. 2022; (4): 15–24. [Mansurova A.S., Voitsitsky V.E., Krasilnikov S.E., Sorokin O.V., Zinatulin S.N., Panova A.S., Bakulin K.A., Molokeev A.V. The role of probiotics in the correction of adverse events during chemotherapy in patients with malignant ovarian neoplasms. Journal of Siberian Medical Sciences. 2022; (4): 15–24. (in Russian)]. doi: 10.31549/2542-1174-2022-6-4-15-24. EDN: LNCUZL.
5. Маркова Е.В., Сорокин О.В., Гольдина И.А., Савкин И.В., Княжева М.А., Серенко Е.В., Бакулин К.А., Молокеев А.В. Иммуномодулирующие свойства пробиотического препарата «ВедаБиотик» при старении. Journal of Siberian Medical Sciences. 2021; (1): 41–54. [Markova E.V., Sorokin O.V., Goldina I.A., Savkin I.V., Knyazheva M.A., Serenko E.V., Bakulin K.A., Molokeev A.V. Immunomodulatory properties of the probiotic drug VedaBiotic during aging. Journal of Siberian Medical Sciences. 2021; (1): 41–54. (in Russian)]. doi: 10.31549/2542-1174-2021-1-41-54. EDN: HXSQBL.
6. Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б., Митин Т., Попов А.М. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли. 2022; 12(3S2-1): 607–26. [Nosov D.A., Volkova M.I., Gladkov O.A., Karabina E.V., Krylov V.V., Matveev V.B., Mitin T., Popov A.M. Practical recommendations for the treatment of prostate cancer. Malignant Tumors. 2022; 12(3S2-1): 607–26. (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-607-626. EDN: GELPDX.
7. Дагдейл Э., Гилберт А., Ли Д.Л.Ю., Лопез Х., Мооркрафт С.Ю., Нео К., Пендер А., Прествич Р., Тернбулл С., Алексеев Б.Я., Алексеева Г.С., Болотина Л.В., Геворков А.Р., Костин А.А., Лапина С.Е., Полевая Ю.П., Сергеева Н.С., Тюрина Н.Г., Хмелевский Е.В., Хомяков В.М., Хороненко В.Э.; под редакцией С.Ю. Мооркрафта, Д.Л.Ю. Ли, Д. Каннингэма, А.Д. Каприна. Сопроводительная терапия в онкологии. М., 2016. 440 с. [Dugdale E., Gilbert A., Lee D.L.Y., Lopez H., Moorcraft S.Y., Neo K., Pender A., Prestwich R., Turnbull S., Alekseev B.Ya., Alekseeva G.S., Bolotina L.V., Gevorkov A.R., Kostin A.A., Lapina S.E., Polevaya Yu.P., Sergeeva N.S., Tyurina N.G., Khmelevsky E.V., Khomyakov V.M., Khoronenko V.E.; eds. S.Yu. Moorcraft, D.L.Y. Lee, D. Cunningham, A.D. Kaprin. Accompanying therapy in oncology. Moscow, 2016. 440 p. (in Russian)]. ISBN: 978-5-9704-3865-7. EDN: TTXMEF.
8. Rave-Fränk M., Malik I.A., Christiansen H., Naz N., Sultan S., Amanzada A., Blaschke M., Cameron S., Ahmad S., Hess C.F., Ramadori G., Moriconi F. Rat model of fractionated (2 Gy/day) 60 Gy irradiation of the liver: long-term effects. Radiat Environ Biophys. 2013; 52(3): 321–38. doi: 10.1007/s00411-013-0468-7.

Сведения об авторах

Ефанова Екатерина Владимировна, ассистент кафедры онкологии, ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; радиотерапевт, ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» (г. Новосибирск, Россия). SPIN-код: 6365-3171. ORCID: 0009-0008-2280-1198.

Старцева Жанна Александровна, доктор медицинских наук, профессор РАН, заведующая отделением радиотерапии, Научноисследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 8121-0310. Author ID (Scopus): 57188995294. Researcher ID (WOS): E-1286-2012. ORCID: 0000-0002-4345-7719.

Фурсов Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии, ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; главный врач, ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» (г. Новосибирск, Россия). SPIN-код: 9714-0875. ORCID: 0009-0004-1637-256X.

Чернышова Алена Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор РАН, профессор кафедры онкологии, ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; директор Института онкологии и нейрохирургии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава (г. Новосибирск, Россия). SPIN-код: 2522-7513. Author ID (Scopus): 55220758100. Researcher ID (WOS): C-8608-2012. ORCID: 0000-0002-8194-2811.

Ткачук Ольга Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии, ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Новосибирск, Россия). SPIN-код: 7345-6308. ORCID: 0000-00026006-7093.

Сорокин Олег Викторович, кандидат медицинских наук, генеральный директор, ООО «ВедаГенетика» (г. Новосибирск, Россия). ORCID: 0000-0001-7227-4471.

Зинатулин Сергей Накифович, врач-консультант, ООО «ВедаГенетика» (г. Новосибирск, Россия). ORCID: 0009-0006-10158911.

Черняков Александр Алексеевич, младший научный сотрудник отделения общей онкологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (г. Томск, Россия). SPIN-код: 6269-5998. ORCID: 0000-0003-0829-034