Обзор препаратов, для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения

Желудочно-кишечный тракт является крупнейшим эндокринным органом у человека, выделяющим десятки различных сигнальных молекул, в том числе пептидов. В желудке, тонкой и толстой кишках, поджелудочной железе и других органах ЖКТ имеются диффузно расположенные эндокринные клетки, которые все вместе объединяются в гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему, являющуюся частью диффузной эндокринной системы. В ней продуцируются гормоны, регулирующие пищеварительную и моторную деятельность желудочно-кишечного тракта. Энтероэндокринные клетки (EEC-клетки) вырабатывают и высвобождают различные гормоны при соответствующей стимуляции. L-клетки, выделяющие GLP-1 (Глюкагоноподобный пептид-1) распространены в дистальном отделе тонкого кишечника и в толстой кишке (в основном в проксимальной части). Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи. ГПП-1 является физиологическим гормоном, который оказывает множественное действие на регуляцию концентрации глюкозы, опосредованное рецепторами ГПП-1. Он усиливает секрецию инсулина. Инсулин помогает перемещать сахар из крови в клетки, снижая уровень сахара в крови. Снижает чувство голода, замедляет скорость опорожнения желудка, что помогает дольше чувствовать себя сытым и контролировать аппетит. Стимулирует глюконеогенез, что позволяет вырабатывать глюкозу из белка или жира.

Учитывая, что глюкагоноподобный пептид-1 имеет важнейшее значение в регуляции углеводного и липидного обмена, ученые-фармакологи разработали препараты — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида.

Агонисты — лекарственные средства, обладающие способностью взаимодействовать с определенными рецепторами, вызывая или усиливая характерные их физиологические эффекты. Рецепторы — это клеточные белки, активация которых заставляет клетку изменять свои функции.В группу препаратов, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, входят Оземпик^® (Ozempic^®), Ребелсас^® (Rybelsus^®), Виктоза^® (Victoza^®), Баета^® (Byetta). Рассмотрим эти препараты.

Оземпик^®

Действующее вещество — Семаглутид* (Semaglutide*). Семаглутид — человеческий агонист рецепторов ГПП-1 (или аналог ГПП-1). Пептидную основу получают путем ферментации дрожжей. Основным механизмом действия семаглутида является связывание с альбумином. Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается с рецептором ГПП-1, являющимся мишенью для нативного ГПП-1, и активирует его. Семаглутид улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы. Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови, стимулирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. Глюкагон — гормон поджелудочной железы, который стимулирует расщепление в печени запасного углевода — гликогена и тем самым повышает содержание глюкозы в крови, также способствует расщеплению жиров в жировой ткани.

Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает незначительную задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе.

Семаглутид также снижает массу тела. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–198 кг, оцененное в клинических испытаниях. Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Способствует общему снижению аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, улучшению контроля потребления пищи и снижение тяги к пище, снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. Снижается инсулинорезистентность. В клинических исследованиях семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания

Форма выпуска. Раствор для подкожного введения 1.34 мг/1 мл: картридж в шприц-ручке 1.5 мл (0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза) и 3 мл (1 мг/доза). Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимую дозу (0.25 мг или 0.5 мг). Максимальная доза, которую можно установить, составляет 0.5 мг.

Ребелсас^®

Действующее вещество — Семаглутид* (Semaglutide*). Международное непатентованное наименование препарата Ребелсас — семаглутид. Семаглутид получают методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма бактерий Saccharomyces cerevisiae. Это вещество на 94% похоже по структуре с человеческим глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1), поэтому оказывает эффекты на регулирование уровня глюкозы, аппетит. Ребелсас — гипогликемический препарат, который контролирует уровень глюкозы в крови, также снижает вес, уменьшает массу жировой ткани, снижает аппетит, уменьшает тягу к жирной пище. Ребелсас таблетки применяют у взрослых пациентов с СД 2 типа для улучшения контроля сахара в крови при условии соблюдения диеты и физических нагрузок. Препарат назначают как монотерапию у пациентов, которым противопоказан метформин или есть его непереносимость. В более тяжелых случаях Ребелсас назначают в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Принимают препарат 1 раз в сутки, натощак.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания

Форма выпуска. Таблетки 3 мг, таблетки 7 мг, таблетки 14 мг.

Виктоза^®

Действующее вещество Лираглутид* (Liraglutide*) представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы.

Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. А во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы. Препарат Виктоза^® обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с СД типа 2.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания

Лекарственная форма. Раствор для подкожного введения, шприц-ручки одноразовые пластиковые для многократных инъекций. Каждая предварительно заполненная шприц-ручка (3 мл) содержит 30 доз по 0.6 мг, 15 доз по 1.2 мг или 10 доз по 1.8 мг лираглутида. Шприц-ручка Виктоза^® содержит 18 мг лираглутида. Пациент может выбрать любую из трех возможных дозировок: 0,6; 1,2 и 1,8 мг. Поворачивать селектор дозы до тех пор, пока нужная пациенту доза (0,6; 1,2 или 1,8 мг) в индикаторном окошке не поравняется с указателем дозы (mg означает мг).

Баета^®

Действующее вещество Эксенатид — агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1. Эксенатид связывается с рецепторами ГПП-1 и активирует их. Эксенатид подавляет секрецию глюкагона, концентрация которого неадекватно повышена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Снижение концентрации глюкагона в крови приводит к снижению скорости высвобождения глюкозы печенью. При этом эксенатид не нарушает нормальную секрецию глюкагона и других гормонов на снижение концентрации глюкозы в крови.

Эксенатид замедляет процесс опорожнения желудка, снижая скорость поступления глюкозы из пищи в кровоток. Способствует уменьшению объема потребляемой пищи вследствие снижения аппетита и усиления чувства насыщения.

Применяется при сахарном диабете 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля (для лекарственной формы обычной продолжительности действия). Также в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля (для лекарственной формы обычной продолжительности действия).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Форма выпуска. Раствор для подкожного введения 250 мкг/1 мл: картриджи в шприц-ручках 1.2 мл или 2.4 мл.1 мл содержит — эксенатид 250 мкг.

Препараты — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, Оземпик^®, Ребелсас^® , Виктоза^®, Баета^® быстро и эффективно регулируют баланс глюкозы в крови и улучшают липидный обмен. Нарушения баланса глюкозы в крови и липидного обмена — это те изменения метаболизма, с которых начинается сахарный диабет 2 типа, а в дальнейшем формируется метаболический синдром. Поэтому применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 является эффективной мерой снижения частоты этой массовой патологии.

Микробиом кишечника: ключевой игрок в борьбе с метаболическим синдромом

Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) действительно является эффективной стратегией в снижении распространенности сахарного диабета и других нарушений метаболизма. Однако, для достижения устойчивого и долгосрочного результата в борьбе с метаболическим синдромом, необходимо рассматривать организм как единую систему, в которой микробиом кишечника играет критически важную роль.

Почему микробиом так важен при метаболическом синдроме?

Микробиом кишечника — это сложная экосистема, состоящая из триллионов бактерий, вирусов, грибов и других микроорганизмов, населяющих наш кишечник. Состав и функции микробиома оказывают глубокое влияние на различные аспекты здоровья, в том числе на метаболизм, иммунитет и даже на психическое состояние. При метаболическом синдроме, характеризующемся инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и артериальной гипертензией, микробиом часто находится в дисбалансе — состоянии, известном как дисбиоз.

Дисбиоз кишечника способствует развитию и прогрессированию метаболического синдрома следующими путями:

Повышенная проницаемость кишечника («дырявый кишечник»): Дисбиоз приводит к повреждению кишечного барьера, что позволяет липополисахаридам (ЛПС) — компонентам клеточной стенки грамотрицательных бактерий — проникать в кровоток. ЛПС запускают системное воспаление низкой степени, которое усугубляет инсулинорезистентность и другие метаболические нарушения.

Измененное производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК): КЦЖК, такие как ацетат, пропионат и бутират, являются продуктами ферментации пищевых волокон микробиомом. Они играют важную роль в энергетическом обмене, регуляции аппетита и поддержании здоровья кишечника. Дисбиоз может приводить к снижению производства КЦЖК, особенно бутирата, который обладает противовоспалительными свойствами и способствует улучшению чувствительности к инсулину.

Нарушение метаболизма желчных кислот: Микробиом кишечника участвует в метаболизме желчных кислот, которые необходимы для переваривания и усвоения жиров. Дисбиоз может нарушать этот процесс, приводя к изменениям в составе желчных кислот и влияя на метаболизм глюкозы и липидов.

Влияние на нейротрансмиттеры: Микробиом может влиять на выработку нейротрансмиттеров, таких как серотонин и дофамин, которые играют роль в регуляции настроения, аппетита и пищевого поведения. Дисбаланс микробиома может приводить к изменениям в этих нейротрансмиттерных системах, способствуя перееданию и развитию ожирения.

Как работать с микробиомом кишечника для коррекции метаболического синдрома?

Коррекция микробиома кишечника должна быть комплексной и индивидуализированной, учитывая особенности каждого пациента. Основные стратегии включают:

Диетические изменения:

Увеличение потребления пищевых волокон: Рацион, богатый пищевыми волокнами, способствует росту полезных бактерий, производящих КЦЖК. Рекомендуется употреблять больше овощей, фруктов, цельнозерновых продуктов и бобовых.

Ограничение потребления обработанных продуктов и сахара: Обработанные продукты и сахар способствуют росту нежелательных бактерий и усугубляют дисбиоз.

Включение ферментированных продуктов: Ферментированные продукты, такие как йогурт, кефир, квашеная капуста и кимчи, содержат живые культуры полезных бактерий (пробиотики), которые могут помочь восстановить баланс микробиома.

Прием пробиотиков, пребиотиков и метабиотиков:

Пробиотики: Выбор пробиотиков должен быть обоснован с учетом конкретных нарушений микробиома и целей лечения. Важно выбирать пробиотики с доказанной эффективностью и соответствующим составом штаммов.

Пребиотики: Пребиотики — это вещества, которые служат пищей для полезных бактерий в кишечнике. К ним относятся инулин, фруктоолигосахариды (ФОС) и галактоолигосахариды (ГОС).

Однако, в последнее время все больше внимания уделяется метабиотикам. Они представляют собой «готовые» биологически активные вещества, которые оказывают положительное воздействие на организм хозяина, минуя необходимость в предварительной колонизации кишечника пробиотическими бактериями.

Почему стоит обратить внимание на метабиотики?

• Более предсказуемый эффект: В отличие от пробиотиков, эффект метабиотиков не зависит от способности бактерий колонизировать кишечник, что может быть затруднено при выраженном дисбиозе или приеме антибиотиков. Метабиотики оказывают прямое воздействие, предоставляя организму необходимые биологически активные вещества.
• Безопасность для пациентов с иммунодефицитом: Поскольку метабиотики не содержат живых бактерий, они считаются более безопасными для пациентов с ослабленной иммунной системой, у которых применение пробиотиков может быть связано с риском развития инфекции.
• Противовоспалительное действие: Многие метабиотики, в частности, КЦЖК, обладают выраженными противовоспалительными свойствами, что особенно важно при метаболическом синдроме, характеризующемся хроническим воспалением низкой степени.
• Поддержка барьерной функции кишечника: метабиотики способствуют укреплению кишечного барьера, снижая его проницаемость и предотвращая попадание ЛПС в кровоток.

Коррекция микробиома кишечника является важным дополнением к традиционным методам лечения метаболического синдрома, таким как применение аГПП-1. Интегративный подход, сочетающий диетические изменения, прием метабиотиков, управление стрессом и другие стратегии, может помочь восстановить баланс микробиома, улучшить метаболические показатели и снизить риск осложнений метаболического синдрома. Дальнейшие исследования необходимы для более глубокого понимания роли микробиома в развитии и лечении метаболического синдрома, а также для разработки более эффективных и персонализированных стратегий коррекции микробиома. Важно помнить, что работа с микробиомом — это индивидуальный и длительный процесс, требующий терпения, настойчивости и сотрудничества между врачом и пациентом.